ADRÉNALINE ET CATÉCHOLAMINES

ADRÉNALINE ET CATÉCHOLAMINES

On regroupe sous le nom de catécholamines trois composés dérivés de la phényléthylamine, tous hydroxylés en position 3 et 4 sur le noyau aromatique. Ce sont l’adrénaline, la noradrénaline et la dopamine. L’adrénaline, dont l’action est essentiellement hormonale, provient surtout de la glande médullo-surrénale, bien qu’on la trouve aussi dans le cerveau. La noradrénaline est le neuromédiateur des terminaisons nerveuses sympathiques. La dopamine, précurseur biosynthétique de l’adrénaline et de la noradrénaline, agit essentiellement comme neuromédiateur dans le système nerveux central et en particulier dans la voie négro-striée.

Sur les plans biochimique et pharmacologique, les catécholamines constituent les molécules à action hormonaleles plus simples de l’organisme. On en connaît très bien les corrélations structure-activité. On a pu synthétiser de nombreux dérivés à action agoniste ou antagoniste dont l’utilisation thérapeutique dépasse très largement le cadre de l’endocrinologie classique. Enfin, on connaît le mécanisme d’action cellulaire de l’adrénaline, dont les récepteurs ont été clonés et séquencés. De ce point de vue, les catécholamines et surtout l’adrénaline constituent un des exemples les plus achevés des recherches modernes sur les hormones.

1. Métabolisme

Biosynthèse

La voie de synthèse des catécholamines à partir de la tyrosine, et accessoirement de la phénylalanine, est simple (fig. 1). Elle implique quatre étapes: hydroxylation du noyau phénolique; décarboxylation de la chaîne latérale; hydroxylation de la chaîne latérale; N-méthylation. Les différentes enzymes impliquées ont été caractérisées et isolées. Toutes sont solubles et présentes dans le cytosol des cellules de la médullo-surrénale à l’exception de la dopamine 廓-hydroxylase que l’on retrouve seulement dans les granules de sécrétion. La transformation de la tyrosine en dopa est l’étape limitante essentielle dans la biosynthèse des catécholamines.

La biosynthèse des catécholamines est soumise à une régulation portant sur la concentration des enzymes.

Régulation hormonale . Les glucocortico-stéroïdes stimulent la synthèse de la phényléthanolamine N-méthyl transférase, mais ils ne le font qu’à une concentration élevée, assurée par le passage du cortisol de la cortico-surrénale voisine vers la médullo-surrénale par le système porte surrénalien.

Régulation nerveuse . Le système nerveux intervient seulement comme agent modulateur. La stimulation prolongée des nerfs splanchniques entraîne une augmentation de la synthèse et de la sécrétion des catécholamines, liée à une augmentation de la synthèse de trois des enzymes de la voie de biosynthèse, la tyrosine hydroxylase, la dopamine 廓-hydroxylase et la phényléthanolamine N-méthyl transférase.

Stockage et sécrétion des catécholamines . La surrénalectomie bilatérale entraîne unedisparition presque totale de la production d’adrénaline, mais non celle de la noradrénaline. L’adrénaline circulante provient donc de la médullo-surrénale où elle se trouve à la concentration de 1 mg/g. Les catécholamines sont stockées dans les cellules chromaffines de la médullo-surrénale sous forme de granules, de diamètre variant entre 60 et 200 nm et entourés par une membrane épaisse de 3 à 10 nm. Ils contiennent des composants de petits poids moléculaire: des ions, de l’ATP et des catécholamines, adrénaline ou noradrénaline selon la cellule. Le principal composant protéique est la chromogranine A, une protéine acide de poids moléculaire 77 000. On y trouve aussi une forme soluble de la dopamine- 廓-hydroxylase et des précurseurs de la met-enképhaline et de la leu-enképhaline. Le rapport molaire catécholamines/ATP, dans les granules de la médullo-surrénale, est constant et égal à 4/1. Il existe un gradient d’au moins 10 000 entre la concentration des catécholamines dans les granules (600 nM) et dans le cytosol (20 mM). L’entrée des catécholamines dans le granule se fait donc grâce à un transporteur dépendant de l’ATP et du Mg²⁺, inhibé par la réserpine et qui est spécifique pour les formes lévogyres naturelles. La sécrétion des catécholamines dans le sang s’effectue par un processus d’exocytose. La membrane du granule devient contiguë avec la membrane plasmique et, tandis qu’elle-même reste dans le cytoplasme, tout le contenu du granule est déversé dans le sang: catécholamines, dopamine 廓-hydroxylase, chromogranine et ATP. Ce processus est déclenché essentiellement par la libération par voie nerveuse splanchnique, dans la médullo-surrénale, du médiateur préganglionnaire, l’acétylcholine. La sécrétion d’adrénaline est augmentée par de nombreux stimuli physiologiques: hypoglycémie, exercice musculaire, froid, hypoxie, etc. Les centres nerveux supérieurs responsables de ces réflexes seraient dans le tronc cérébral et l’hypothalamus.

C’est également sous forme de granules que la noradrénaline est, elle aussi, stockée dans les terminaisons nerveuses. La concentration en catécholamines de ces granules est moins grande que dans les granules de la médullo-surrénale; le rapport noradrénaline/ATP y est différent (de 12 à 18/1). La libération de noradrénaline à partir des terminaisons des neurones sympathiques est déclenchée par l’arrivée du potentiel d’action avec influx de calcium. De nombreuses substances modulent cette libération de noradrénaline. Les nucléotides cycliques, les agonistes 廓-adrénergiques et nicotiniques, l’angiotensine augmentent la libération; les agonistes 見²-adrénergiques et muscariniques,les prostaglandines de la série E, les opiacés et enképhalines, la dopamine et l’adénosine l’inhibent.

Catabolisme

Le catabolisme des catécholamines est très important: la demi-vie de l’adrénaline exogène administrée à l’animal est de 10 à 20 secondes.

Voies générales de dégradation . Elles impliquent essentiellement deux enzymes, la catéchol-O-méthyl-transférase, qui catalyse la méthylation de l’hydroxyle en position 3, et la monoamine oxydase, qui catalyse la désamination oxydative de la chaîne aliphatique. Toutes deux agissent sur de nombreux substrats, et chacune est active sur le produit de l’autre. Ainsi, de leur action, isolée ou séquentielle, résultent de nombreux métabolites urinaires, car deux autres enzymes, une aldéhyde-réductase et une aldéhyde-déshydrogénase, transforment les aldéhydes instables produits sous l’action de la monoamine oxydase en alcool et en acide carboxylique. La plus grande partie des catécholamines est excrétée sous forme de métabolites désaminés. Seule une petite partie est excrétée inchangée ou bien sous forme de dérivés aminés 3-méthoxylés (métadrénaline). L’excrétion des catécholamines intactes ou de la métadrénaline reflète l’activité de la médullo-surrénale alors que celle des métabolites désaminés reflète le devenir de la noradrénaline qui est métabolisée dans les tissus nerveux et n’est presque jamais libérée sous forme libre. Chez l’homme, l’acide vanylmandélique, produit oxydé, forme 40 p. 100 du total des catécholamines urinaires, tandis que chez d’autres espèces, le 3-méthoxy 4-hydroxyphényl glycol, métabolite réduit, est prédominant.

Phénomènes de captation cellulaire . Les catécholamines circulant dans le sang (adrénaline) ou bien libérées au niveau des synapses du système nerveux (noradrénaline) sont susceptibles d’être «recaptées» par les cellules pour y être stockées ou dégradées. Ces phénomènes jouent un rôle majeur dans l’inactivation des stimulations adrénergiques.

2. Classification pharmacologique

Adrénaline et noradrénaline exercent de nombreux effets physiologiques sur leurs tissus cibles (cf. infra ). Ces effets sont souvent de nature opposée. Une première classification proposée par Ahlquist en 1948, sur la base de l’action relative d’une série de cinq amines sympathomimétiques, a divisé ces effets en 見 et 廓. La découverte de substances à action antagoniste spécifique, 見 ou 廓-bloqueurs, a rapidement justifié cette classification (cf. tableau). Parallèlement, les travaux de Sutherland montraient que la totalité des effets 廓-adrénergiques était due à une augmentation de l’AMP cyclique intracellulaire. Plus tard, les travaux de Lands et de ses collaborateurs, en 1974, ont montré que les effets 廓-adrénergiques pouvaient être eux-mêmes subdivisés en 廓¹ (comme la lipolyse) et 廓² (la bronchodilatation). Par la suite, les effets de type 見-adrénergique ont aussi été subdivisés en 見¹ ou 見² en fonction de critères anatomiques (Langer) et surtout pharmacologiques. Les récepteurs 見² sont impliqués au niveau présynaptique. Les récepteurs 見¹ sont postsynaptiques ^{[cf. SYNAPSES]}. La figure 2 est une représentation schématique du spectre d’action de quelques-uns des composés utilisés pour définir des différents sous-types de récepteur adrénergique. La phényléphrine est un agoniste 見¹, faible mais relativement pur; la clonidine est un agoniste 見² actif, se comportant parfois comme un antagoniste sur le récepteur 見¹. Pour les antagonistes, le prazosin est un bon antagoniste 見¹ et la yohimbine un bon antagoniste 見²; ils sont utilisés très couramment pour définir le type de récepteur 見. Au niveau des récepteurs 廓-adrénergiques, l’isoprotérénol se comporte comme un agoniste 廓 pur. Le propranolol est un antagoniste 廓-adrénergique de spectre large; le practolol est plus spécifiquement 廓¹-bloquant. Un nouveau type de récepteur, 廓³, a été cloné. Il est caractérisé par une pharmacologie relativement atypique et prédominerait dans le tissu adipeux des rongeurs.

Les catécholamines agissent sur leur tissus cibles après liaison à des récepteurs membranaires et sans avoir à pénétrer à l’intérieur de la cellule. Ces récepteurs sont des protéines glycosylées chargées de décoder, d’amplifier et de transmettre, à l’intérieur de la cellule, l’information hormonale apportée par l’hormone. Ils peuvent être caractérisés par la liaison spécifique et saturable de ligands marqués, le plus souvent des antagonistes, et par une corrélation adéquate avec une activité fonctionnelle proximale telle que la stimulation de l’adénylate cyclase. Les différents récepteurs adrénergiques ont tous été purifiés à homogénéité, en particulier par le groupe de Lefkowitz. Ils ont un poids moléculaire d’environ 64 000. Les techniques modernes de la biologie moléculaire ont permis de cloner les gènes codant pour tous les récepteurs adrénergiques, et de déduire la structure primaire des polypeptides correspondants. Ils appartiennent tous à une même famille structurale, dérivant d’un même récepteur ancestral, et apparenté à la rhodopsine. Ils possèdent en particulier sept séquences très hydrophobes qui leur permettent de traverser autant de fois la membrane plasmique. L’interaction avec l’adrénaline se ferait au niveau des premières séquences hydrophobes, près de la région NH²-terminale.

3. Mécanismes d’action intracellulaire

Les mécanismes d’action intracellulaire demeurent inégalement élucidés. Les mieux connus sont ceux qui rendent compte des effets 廓-adrénergiques. Les récepteurs 廓¹ et 廓²-adrénergiques activent en effet l’adénylate cyclase, conduisant à une augmentation de l’AMP cyclique intracellulaire et à la phosphorylation de toute une série de protéines enzymatiques sous l’effet d’une protéine-kinase dépendant de l’AMP cyclique. Le couplage entre récepteur 廓 adrénergique et adénylate cyclase s’effectue par l’intermédiaire d’un système protéique complexe, liant le GTP, et appelé G^s. Les effets 見²-adrénergiques sont moins bien connus. Dans beaucoup de tissus, ils passent par une inhibition de l’adénylate cyclase, et donc une chute de l’AMP cyclique. Les récepteurs 見²-adrénergiques augmentent aussi l’échange Na⁺/H⁺. Enfin, les effets 見¹-adrénergiques sont liés à une stimulation du métabolisme des phospho-inositides membranaires par l’intermédiaire d’une phospholipase C, conduisant à la production de diacyl-glycérol, qui activeune protéine-kinase spécifique dite C, et d’inositol triphosphate qui lui-même sert d’intermédiaire à la libération du calcium de ses stocks intracellulaires.

4. Physiologie

Le rôle respectif des différents types de récepteurs adrénergiques dans les effets tissulaires intégrés des catécholamines est parfois difficile à élucider. En effet, ces récepteurs transmettent le plus souvent des messages divergents et modulent de manière opposée l’activité de la cellule cible. Dans beaucoup de systèmes expérimentaux, le type d’effet observé dépend de la concentration en adrénaline ou de sa durée d’action. Notre connaissance des effets tissulaires des catécholamines ne s’est réellement affinée que depuis que les différents récepteurs adrénergiques ont été individualisés et que l’on peut étudier isolément les effets physiologiques dont ils sont responsables.

Effets cardiovasculaires . Les effets cardiovasculaires de l’adrénaline résultent d’un mélange d’effets 見 et 廓-adrénergiques. On peut les étudier séparément en utilisant des agonistes spécifiques. La phényléphrine, agoniste 見 presque pur, augmente la pression artérielle systolique et diastolique, elle diminue le rythme cardiaque. Elle entraîne une vasoconstriction dans la plupart des lits vasculaires. L’isoprotérénol, agoniste 廓 pur, augmente le rythme et le débit cardiaques ainsi que la pression artérielle systolique, mais elle diminue la pression diastolique et la pression moyenne. Elle entraîne une vasodilatation des vaisseaux des muscles squelettiques. L’action globale de l’adrénaline et de la noradrénaline résulte de ces deux types d’action.

Effets métaboliques . L’action globale de l’adrénaline est d’entraîner une hyperglycémie, une hyperlactacidémie, et une augmentation des acides gras libres. Elle augmente le métabolisme de base. L’adrénaline augmente la production de glucose par le foie en stimulant les deux voies de la gluconéogenèse et de la glycolyse. Le mécanisme de cette action passe par un récepteur 廓² ou 見¹-adrénergique selon l’espèce animale ou l’étape du développement. Il n’est pas entièrement démontré que, en dehors des périodes de stress intense, l’adrénaline circulante soit à une concentration suffisamment élevée pour activer les récepteurs hépatiques. En revanche, il est maintenant acquis que le système nerveux autonome contrôle le métabolisme hépatique; c’est ainsi que la stimulation des nerfs splanchniques ou des noyaux hypothalamiques ventro-médians active la glycogénolyse. Ces données sont à rapprocher de la classique observation, par Claude Bernard, en 1850, que la piqûre du plancher du quatrième ventricule entraînait une glycosurie transitoire. Dans le muscle squelettique, les catécholamines augmentent la glycogénolyse par un mécanisme purement 廓²-adrénergique. Comme le muscle ne contient pas de glucose-6-phosphatase qui permettrait de produire du glucose, la glycogénolyse musculaire se traduit par une hyperlactacidémie. Dans le tissu adipeux, l’effet essentiel des catécholamines est d’augmenter la lipolyse par un mécanisme 廓¹-adrénergique, avec activation par phosphorylation d’une triglycéride lipase. Cette lipolyse se traduit par l’apparition de glycérol et d’acides gras libres dans le sang. Quand l’adrénaline se lie à un récepteur 見²-adrénergique, elle inhibe la lipolyse. La proportion des récepteurs 廓¹ et 見²-adrénergiques dans le tissu adipeux varie selon l’espèce animale et aussi selon le type et la localisation du tissu adipeux.

Dans le pancréas endocrine, l’adrénaline augmente la sécrétion d’insuline par l’intermédiaire d’un récepteur 廓² et l’inhibe par l’intermédiaire d’un récepteur 見². Dans ce système aussi, il semble bien prouvé que lescatécholamines libérées localement après stimulation des nerfs splanchniques joueraient un rôle plus important que les catécholamines circulantes.

Effets sur la musculature lisse . Par l’intermédiaire d’un récepteur 廓², l’adrénaline entraîne une relaxation des muscles bronchiques (d’où l’utilisation des sympathomimétiques dans l’asthme), du muscle utérin, des muscles intestinaux, du muscle de la vessie. Par l’intermédiaire d’un récepteur 見¹, l’adrénaline entraîne une contraction des sphincters intestinaux et vésicaux, de l’urètre, du myomètre, des muscles piloérecteurs, de la rate.

Effets oculaires . L’adrénaline, par l’intermédiaire d’un récepteur 見, entraîne une contraction du muscle radial de l’iris et donc une mydriase. Par l’intermédiaire d’un récepteur 廓, elle relaxe le muscle ciliaire et permet l’accommodation à la vision lointaine. Son action sur la pression intra-oculaire est complexe et mal connue. L’un des meilleurs traitements actuels du glaucome chronique à angle ouvert utilise l’action locale des 廓-bloquants, mais l’adrénaline elle-même a un effet analogue, difficile à expliquer.

Effets sur la plaquette sanguine . Chez l’homme, la plaquette sanguine possède des récepteurs 廓, par lesquels l’adrénaline active la cyclase, et des récepteurs 見², par lesquels l’adrénaline inhibe la cyclase et provoque une agrégation plaquettaire. Comme tous les récepteurs 見 de la plaquette sont de type 見² et que l’inhibition de l’adénylate cyclase est facile à observer et à quantifier in vitro, la plaquette sanguine humaine est le meilleur modèle d’étude de ce type de récepteur.

5. Clinique

L’exploration de la fonction médullo-surrénale est limitée, en routine, à la mesure des quantités d’hormones circulantes ou excrétées dans les urines. La sécrétion totale de noradrénaline et d’adrénaline s’élève habituellement à 10 mg/j. On dose habituellement le principal dérivé urinaire, l’acide vanylmandélique, et les catécholamines méthoxylées (dans les urines) ou libres (dans le sang et les urines). La physiopathologie de la médullo-surrénale se résume à une seule affection relativement rare, le phéochromocytome. Il s’agit d’une tumeur développée à partir du tissu chromaffine surrénalien et qui est responsable de 0,5 p. 100 des cas d’hypertension artérielle. Le traitement est uniquement chirurgical, avec un bon pronostic. Le modèle du phéochromocytome a conduit à rechercher des anomalies de système nerveux autonome au cours de toutes les formes d’hypertension. Le système rénine-angiotensine est contrôlé par les catécholamines. La sécrétion de rénine, enzyme rénale qui catalyse la formation d’angiotensine, est augmentée par la noradrénaline libérée par les nerfs rénaux ou par les catécholamines circulantes. Elle est freinée par l’administration de 廓-bloquants, ce qui pourrait contribuer à l’action hypotensive de ce type de médicaments. Au cours de l’hypertension artérielle essentielle, il n’y a pas de démonstration convaincante d’une anomalie primitive du système nerveux autonome. Mais il est vraisemblable que, chez un quart au moins de patients hypertendus, il existe une activité sympathique anormalement élevée. Parmi les médicaments de l’hypertension, les dérivés des catécholamines jouent un rôle majeur: les antagonistes 廓-adrénergiques dont le type est le propranolol, les antagonistes 見-adrénergiques dont le type en est le prazosin, et enfin les agonistes 見²-adrénergiques à action centrale comme la clonidine. Plusieurs auteurs défendent enfin l’hypothèse que les syndromes dépressifs s’associent à un déficit, partiel ou absolu, en catécholamines, et surtout en noradrénaline, dans certaines zones fonctionnellement importantes du cerveau. À l’inverse, au cours des syndromes maniaques, il existerait un excès de catécholamines. Cette approche des affections psychiatriques est intéressante car elle peut fournir des tests biologiques objectifs pour mieux en comprendre la physiopathologie et mieux en orienter la thérapeutique. Signalons enfin que la maladie de Parkinson est liée à un déficit en dopamine dans les noyaux caudés du cerveau, déficit que l’on tente de compenser par l’administration de L-dopa.

Encyclopédie Universelle. 2012.